1-я экспедиция (1492-1493) в составе 90 человек на судах "Санта-Мария", "Пинта", "Нинья" вышла из Палоса 3 августа 1492 года, от Канарских островов повернула на Запад (9 сентября), пересекла Атлантический океан в субтропическом поясе и достигла острова Сан-Сальвадор в Багамском архипелаге, где Колумб высадился 12 октября 1492 года (официальная дата открытия Америки). 14-24 октября Колумб посетил ряд других Багамских островов, а 28 октября-5 декабря открыл и обследовал участок северо-восточного побережья Кубы. 6 декабря Колумб достиг острова Гаити и двинулся вдоль его северного берега. В ночь на 25 декабря флагманский корабль "Санта-Мария" сел на риф, но люди спаслись. Колумб на корабле "Нинья" 4-16 января 1493 года завершил обследование северного берега Гаити и 15 марта вернулся в Кастилию.
2-я экспедиция (1493-1496), которую Колумб возглавил в чине адмирала, в должности вице-короля вновь открытых земель, состояла из 17 судов с экипажем свыше 1,5 тыс. человек. 3 ноября 1493 года Колумб открыл острова Доминика и Гваделупа, повернув на Северо-Запад, - ещё около 20 Малых Антильских островов, в том числе Антигуа и Виргинские, а 19 ноября - остров Пуэрто-Рико и подошёл к северному берегу Гаити. 12-29 марта 1494 года Колумб в поисках золота совершил завоевательный поход внутрь Гаити, причём пересек хребет Кордильера-Сентраль. 29 апреля-3 мая Колумб с 3 судами прошёл вдоль юго-восточного берега Кубы, повернул от мыса Крус на Юг и 5 мая открыл открыл Ямайка. Вернувшись 15 мая к мысу Крус, Колумб прошёл вдоль южного побережья Кубы до 84° западной долготы, обнаружил архипелаг Хардинес-де-ла-Рейна, полуостров Сапата и остров Пинос. 24 июня Колумб повернул на восток и обследовал 19 августа-15 сентября весь южный берег Гаити. В 1495 году Колумб продолжил завоевание Гаити; 10 марта 1496 года оставил остров и 11 июня вернулся в Кастилию.
3-я экспедиция (1498-1500) состояла из 6 судов, 3 из которых сам Колумб повёл через Атлантический океан близ 10° северной широты. 31 июля 1498 года он открыл остров Тринидад, вошёл с юга в залив Пария, обнаружил устье западного рукава дельты реки Ориноко и полуостров Пария, положив начало открытию Южной Америки. Выйдя затем в Карибское море, Колумб подошел к полуострову Арая, открыл 15 августа остров Маргарита и 31 августа прибыл в город Санто-Доминго (на острове Гаити). В 1500 году был по доносу арестован и отправлен в Кастилию, где был освобожден.
4-я экспедиция (1502-1504). Добившись разрешения продолжать поиски западного пути в Индию, Колумб с 4 судами достиг 15 июня 1502 года острова Мартиника, 30 июля - Гондурасского залива и открыл с 1 августа 1502 года по 1 мая 1503 года карибские берега Гондураса, Никарагуа, Коста-Рики и Панамы до залива Ураба. Повернув затем на Север, 25 июня 1503 года потерпел крушение у острова Ямайка; помощь из Санто-Доминго пришла только через год. В Кастилию Колумб вернулся 7 ноября 1504 года.
Открытия Колумба сопровождались колонизацией земель, основанием испанских поселений, порабощением и массовым истреблением коренного населения, которое он назвал индейцами.
О приоритете Колумба в открытии Америки в научной литературе идёт дискуссия. Установлено, что острова и береговые области северной и северо-восточной Америки посещались норманнами за сотни лет до Колумба; не исключено, что европейцы и жители Африки случайно достигали берегов тропической Америки. Однако только открытия Колумба имели всемирно-историческое значение, поскольку лишь после его плаваний американские земли вошли в сферу географических представлений. Открытия Колумба способствовали пересмотру средневекового мировоззрения и возникновению колониальных империй.
